Keiner kennt die Tiefen der sieben Meere besser als Dokumentarfilmer Steve Zissou, der mit seinem "Team Zissou" das Leben unter Wasser im U-Boot erforscht. Aber Steve hat schon bessere Zeiten erlebt und setzt nun alles auf eine Karte, um sich mit einer aufsehenerregenden und womöglich letzten Expedition einen Platz in der Geschichte zu sichern. Bei seiner letzten Expedition kam Steves Partner Esteban du Plantier ums Leben, weil ihn ein bis dahin unbekannter Jaguarhai angegriffen hat. Diesem seltsamen Geschöpf will Steve nun an den Kragen. Zu seinen Expeditionsteilnehmern gehören der verschrobene Deutsche Klaus Daimler, der Sicherheitsexperte Pelé dos Santos, Anne-Marie Sakowitz, Steves angeblicher Sohn Ned Plimpton und die schwangere Journalistin Jane Winslett-Richardson. Schon kurz nach der Abfahrt häufen sich die Probleme und Steves langjähriger Widersacher Alistair Hennessey macht die Aufgabe auch nicht leichter.

Nachdem sich die ungleichen Brüder Francis, Peter und Jack bereits seit langem auseinander gelebt haben, soll sie das Erlebnis einer gemeinsamen Zugreise durch Indien wieder vereinen. Bei ihrem spirituellen Trip durch Indien kommen sie allerdings ziemlich schnell vom Kurs ab - unvorsehbare Ereignisse rund um Giftschlangen, rezeptfreie Schmerzmittel, indischen Hustensaft und Pfefferspray stören die meditative Ruhe. Zuletzt finden sich die Brüder völlig allein mit ihren elf Koffern, einem Drucker und einem Laminiergerät mitten in der Wüste wieder. Und dies ist der Beginn einer völlig neuen Reise ...