Nach einer missglückten Mission wird Geheimagent Ethan Hunt mehr denn je mit den Konsequenzen seiner vergangenen Taten konfrontiert. Während ihn seine Vergangenheit heimsucht, sieht sich die Welt einer schweren nuklearen Bedrohung ausgesetzt. Unter der Führung des neuen IMF-Chefs Alan Hunley müssen Ethan, seine Kollegen Benji Dunn und Luther Stickell sowie MI6-Agentin Ilsa Faust in einem Wettlauf gegen die Zeit einmal mehr eine Katastrophe verhindern...

Bei einem Einsatz des IMF im Kreml kommt es zu einem folgenschweren Zwischenfall: IMF-Anführer Ethan Hunt wird Zeuge eines verheerenden Bombenattentats, das der IMF in die Schuhe geschoben wird. Die Regierung verleugnet die Elite-Abteilung und initiiert das Phantom-Protokoll, ihr einziger Kontakt zur Kommandostruktur wird ermordet. Mit seinen Leuten geht Ethan in den Untergrund, um auf eigene Faust den Drahtzieher zu stellen. Die Spur führt nach Dubai, wo sie dem undurchschaubaren Hendricks auf die Schliche kommen.

Ethan Hunt hat sich zur Ruhe gesetzt und möchte mit der süßen Julia eine Familie gründen. Doch dann ruft man ihn zu einer allerletzten Mission. Hunts Kollegin Lindsey ist in die Fänge des gemeingefährlichen Psychopathen Owen Davian geraten. Die folgende interkontinentale Hatz führt den Superagenten über Berlin und den Vatikan bis ins fernöstliche Schanghai, wo es zum Showdown kommt. Dort muss Hunt seine inzwischen von Davian entführte Julia befreien und eine Zeitbombe, die unter seiner Schädeldecke tickt, deaktivieren.