Der exzentrische und einzigartig begabte britische Zauberer Newt Scamander erforscht magische Wesen auf dem ganzen Planeten. In seinem unscheinbaren, aber im Inneren durch Magie vergrößerten Koffer beherbergt er eine ganze Sammlung seltener und gefährdeter magischer Kreaturen samt ihrer Lebensräume. 1926 reist er schließlich in das magie-phobische Amerika. Schnell wird ihm klar, dass sich die magische Gemeinschaft in den USA regelrecht vor den No-Maj (aka Muggeln) versteckt. Und die Zauberer und Hexen dort sorgen sich sogar noch mehr um die öffentliche Enthüllung der Magie als im Vereinigten Königreich. Vor Ort trifft er dann auf die rechtschaffende Porpetina "Tina" Goldstein, Mitarbeiterin der US-Zaubereibehörde Magical Congress of the United States of America, kurz MACUSA. Als eine Vielfalt seiner teils gefährlichen Geschöpfe aus seinem Koffer kommen, ist Chaos Programm.

Es soll lediglich eine Eskorte gefährlicher Sprengköpfe sein, die alles zerstörende Nano-Roboter beinhalten, doch für Captain Hauser und seinen Armeekollegen Weems kommt die Terrororganisation Cobra in die Quere, die nach der Weltherrschaft greift. Die brandgefährliche Baroness versucht im Auftrag des gemeingefährlichen "Doctor", die Sprengköpfe als Druckmittel in die Finger zu bekommen, als eine Spezialeinheit namens "G.I.Joe" unter der Führung von General Clayton "Hawk" Abernathy in letzter Minute eingreift. Einmal in Kontakt mit der Gruppe sehen Hauser und Weems in der mit neuester Kampftechnik ausgestatteten Gruppe eine ganz große Chance und bemühen sich um Beitritt zur Eliteeinheit...