Nach den Ereignissen in dem Themenpark Jurassic World auf der Insel Isla Nublar können die Dinosaurier seit vier Jahren frei leben, bis ein Vulkanausbruch ihre Existenz bedroht. Die frühere Parkmanagerin Claire Dearing hat nun die Dinosaur Protection Group (DPG) gegründet - eine Organisation zum Schutz der Dinosaurier. Sie engagiert Owen Grady, einen ehemaligen Dinosaurier-Trainer, welcher beim Park gearbeitet hatte, um ihr zu helfen, die restlich verbliebenen Dinosaurier von der Insel zu retten. Owen will außerdem Blue ausfindig machen, die letzte Überlebende der vier Raptoren, die er einst trainiert und großgezogen hatte. Außerdem bricht ein neu geschaffener Gen-Hybrid namens Indoraptor aus.

Der exzentrische und einzigartig begabte britische Zauberer Newt Scamander erforscht magische Wesen auf dem ganzen Planeten. In seinem unscheinbaren, aber im Inneren durch Magie vergrößerten Koffer beherbergt er eine ganze Sammlung seltener und gefährdeter magischer Kreaturen samt ihrer Lebensräume. 1926 reist er schließlich in das magie-phobische Amerika. Schnell wird ihm klar, dass sich die magische Gemeinschaft in den USA regelrecht vor den No-Maj (aka Muggeln) versteckt. Und die Zauberer und Hexen dort sorgen sich sogar noch mehr um die öffentliche Enthüllung der Magie als im Vereinigten Königreich. Vor Ort trifft er dann auf die rechtschaffende Porpetina "Tina" Goldstein, Mitarbeiterin der US-Zaubereibehörde Magical Congress of the United States of America, kurz MACUSA. Als eine Vielfalt seiner teils gefährlichen Geschöpfe aus seinem Koffer kommen, ist Chaos Programm.

Die Existenz der Erde wird von einem Schwarzen Loch bedroht, das weltweit Naturkatastrophen auslöst. Während bereits eine Flotte von Raumtransportern bereit steht, um die Menschheit auf einen anderen Planeten zu bringen, wagt sich ein Team von Wissenschaftlern in den südamerikanischen Dschungel, um dort in einem Tempel der Maya zwölf magische Kristallschädel zu finden. Denn diese Artefakte sollen in der Lage sein, die Erde vor dem Untergang bewahren.