Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Der kauzige Indianer Tonto erzählt seine ganz eigene Version der sagenhaften Geschichte des maskierten Lone Rangers: Die berühmten Texas-Ranger sorgen für Recht und Ordnung. Meistens jedenfalls. Als die gefürchtete Cavendish-Gang in einem spektakulären Gewaltakt einen Zug überfällt, um ihren Anführer Butch aus den Händen der Ranger zu befreien, nimmt die Sache ein böses Ende und John Reid bleibt dem Tode geweiht in der Wüste zurück, bis Tonto ihn findet und ihm das Leben rettet. Beide sinnen, wenn auch aus unterschiedlichen Beweggründen, auf Rache - leider so ziemlich ihre einzige Gemeinsamkeit. Allen Gegensätzen zum Trotz tun sie sich aber zusammen und der totgeglaubte John gibt sich mit Hilfe einer dunklen Maske nun als Lone Ranger die Ehre. Ab jetzt wird nur noch nach den eigenen Regeln gespielt und im wildesten aller Western mal so richtig aufgeräumt ...

Der Rancharbeiter Melquiades Estrada wird irrtümlich von dem Grenzpolizist Norton erschossen. Die lokale Polizei ist nicht daran interessiert, den Tod des illegalen Einwanderer aufzuklären. Estradas Vorarbeiter und bester Freund Pete Perkins hat dem Mexikaner jedoch versprochen, ihn in dessen Heimat zu beerdigen. Der Cowboy nimmt den Grenzer als Geisel, zwingt ihn Estrada wieder auszugraben und mit ihm und der Leiche nach Mexiko zu reiten. Doch die Grenzpolizei startet eine gnadenlose Hetzjagd auf das Trio.

Die 14jährige Mattie Ross ist fest entschlossen, den kaltblütigen Mord an ihrem Vater nicht ungesühnt zu lassen. Da die Behörden ihr nicht helfen, will sie den feigen Mörder Tom Chaney mit eigenen Mitteln seiner gerechten Strafe zuführen. Für 100 Dollar engagiert sie den trunksüchtigen und raubeinigen U.S. Marshall Rooster Cogburn, der es mit dem Gesetz selbst alles andere als genau nimmt. Widerwillig lässt er sich von Mattie überreden, sie auf die Jagd nach Chaney mit zu nehmen - quer durch die gesetzlosen Weiten der Prärie. Doch sie sind nicht allein, denn auch Texas Ranger LaBoeuf will den Flüchtigen stellen, um eine Kopfprämie zu kassieren, die auf Chaney wegen eines weiteren Mordes ausgesetzt ist. Unfreiwillig ziehen sie zu dritt weiter und schon bald kommt Mattie dem Mörder ihres Vaters gefährlich nah...

Die Wälder von Wyoming brennen! Der skurpellose Häftling Shaye und drei Mithäftlinge werden zur Brandlöschung herangezogen. Doch dem Quartett gelingt die Flucht. Nichtsahnend laufen sie auf eine zweite Feuersbrunst zu, mit der die Spezialisten Jesse und Wynt den Brand eindämmen wollen. Als Jesse die ausweglose Lage der vier Männer erkennt, springt der Smokejumper in die brennende Hölle hinunter - der Beginn einer gnadenlosen Hetzjagd, in die auch die attraktive Vogelkundlerin Jennifer gerät.