Nach einer missglückten Mission wird Geheimagent Ethan Hunt mehr denn je mit den Konsequenzen seiner vergangenen Taten konfrontiert. Während ihn seine Vergangenheit heimsucht, sieht sich die Welt einer schweren nuklearen Bedrohung ausgesetzt. Unter der Führung des neuen IMF-Chefs Alan Hunley müssen Ethan, seine Kollegen Benji Dunn und Luther Stickell sowie MI6-Agentin Ilsa Faust in einem Wettlauf gegen die Zeit einmal mehr eine Katastrophe verhindern...

In den 1820ern zieht der legendäre Trapper Hugh Glass durch die Weiten der USA, wo er mit einer von Captain Andrew Henry angeführten Expedition dabei ist, den Missouri River zu erforschen. Am Fluss hat er einen unachtsamen Moment - den ein Grizzly ausnutzt, ihn übel zuzurichten. Glass schwebt in Lebensgefahr. Seine Begleiter, unter ihnen der raubeinige John Fitzgerald und der junge Jim Bridger, glauben nicht, dass er den Vorfall überleben wird und als sie dann Ureinwohner in der Nähe ihres Lagers erspähen, fackeln sie nicht lange. Sie nehmen dem Schwerverwundeten Gewehr, Messer und seine weitere Ausrüstung ab und überlassen ihn sich selbst. Aber überraschend überlebt Glass doch - und schwört allen Begleitern Rache, die ihn zurückgelassen haben. Auf der Suche nach ihnen schleppt sich der verletzte Abenteurer durch die eisige Bergwelt...