Fünf alte Kriegskameraden kommen wieder zusammen, um noch einmal alles zu riskieren: Tom "Redfly" Davis, William "Ironhead" Miller, Santiago "Pope" Garcia, Francisco "Catfish" Morales und Ben Miller waren bei den US-amerikanischen Spezialkräften, wo sie sich aus vielen brenzligen Situationen befreien konnten und für ihr Land alles riskiert haben, ohne dass sich dafür jemand groß bedankt hätte. Jetzt versammeln sie sich zu einer Mission, die sie nur für sich selbst machen: Im Dreiländereck von Paraguay, Argentinien und Brasilien will das Team eine große Menge Geld stehlen.

1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Eine gewaltige außerirdische Armee bedroht die Existenz der Erde. Die Invasion beginnt mit dem Auftauchen gigantischer Raumschiffe, die sich über den wichtigsten Zentren der Welt positionieren. Die bedrohliche Faszination schlägt schnell in unvorstellbare Panik um, als die Raumschiffe angreifen und bedingungslos zerstören. Nun liegt das Schicksal der Menschheit in den Händen der wenigen Überlebenden, die sich für den alles entscheidenden Kampf gegen die Invasoren bereit machen...

Der junge Ägyptologe Dr. Daniel Jackson genießt in Fachkreisen nicht gerade hohes Ansehen und wird von seinen Kollegen für seine Vermutung die ägyptischen Pyramiden seien erheblich älter als bisher angenommen belächelt. Eines Tages bittet das US-Militär Jackson um Hilfe. Im Jahr 1928 wurde in Ägypten ein geheimnisvolles Artefakt geborgen dessen Schrift der junge Wissenschaftler übersetzen soll. Seine Analyse der Inschrift, die bis dahin für nicht übersetzbar gehalten wurde ergibt dass es sich um ein "Sternentor" handelt mit dessen Hilfe eine Verbindung zu einem fernen Planeten hergestellt werden kann. General West rekrutiert Colonel O'Neill, der zusammen mit Jackson und einigen Soldaten durch das Tor gehen soll, um die fremde Welt zu erkunden.

Im neuen Abenteuer gerät Captain Jack Sparrow einmal mehr in große Not, als er auf eine Horde Geister-Piraten trifft, angeführt von Sparrows Nemesis Captain Salazar. Die Untoten sind aus dem Bermuda-Dreieck entkommen, in dem sie gefangen waren, und verfolgen nun nur ein Ziel: Sie wollen alle Piraten töten, zuallererst Jack Sparrow. Dessen einzige Chance liegt nun darin, Poseidons Dreizack zu finden, dessen magische Kräfte die Geister-Piraten erneut bannen können und seinem Besitzer die Kontrolle über die Weltmeere verleihen.