Im Jahre 2707 befindet sich die ganze Welt im Krieg. Vier Großkonzerne wollen die Vormachtstellung und somit Zugriff auf die natürlichen Ressourcen der Erde haben. Doch in diesem erbitterten niemals endenden Krieg kommt ein längst verschollener Gegner zurück: "The Machine" - eine aus dem All kommende Tod bringende Maschine, die Menschen in blutrünstige Mutanten verwandelt. Das Schlachtfeld ist schnell übersäht mit Leichen von Soldaten aller Nationen. Die Bruderschaft um Samuel (Ron Perlman), die den verschollenen Ort der Maschine Jahrtausende geheim halten konnte, stellt eine Truppe von Söldner zusammen, die verrückt genug ist zum Herz der Maschine vorzudringen, um diese zu zerstören. Angeführt von Major Mitch Hunter (Thomas Jane) ziehen sie los auf eine Mission ohne Wiederkehr...

Diesmal sieht sich Captain Jack Sparrow, gerade erst dem Fluch der Black Pearl entkommen, mit einem neuen lebensbedrohenden Abenteuer konfrontiert: Denn Jack steht in lebenslanger Schuld bei Davy Jones, dem legendären Kapitän des Flying Dutchman und Herrscher über die Tiefen des Ozeans. Wenn er keinen Weg findet, den Bann zu brechen, ist er zu einem höllischen Leben nach dem Tode in ewiger Finsternis verdammt. Doch damit nicht genug: Jacks ausgesprochen existenzielle Probleme erweisen sich obendrein als Hindernis für die bevorstehende Hochzeit seiner Freunde Will Turner und Elizabeth Swann, die wider Willen in die andauernden Eskapaden des Kapitäns verwickelt werden. Das Abenteuer kann beginnen ...