Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Der kauzige Indianer Tonto erzählt seine ganz eigene Version der sagenhaften Geschichte des maskierten Lone Rangers: Die berühmten Texas-Ranger sorgen für Recht und Ordnung. Meistens jedenfalls. Als die gefürchtete Cavendish-Gang in einem spektakulären Gewaltakt einen Zug überfällt, um ihren Anführer Butch aus den Händen der Ranger zu befreien, nimmt die Sache ein böses Ende und John Reid bleibt dem Tode geweiht in der Wüste zurück, bis Tonto ihn findet und ihm das Leben rettet. Beide sinnen, wenn auch aus unterschiedlichen Beweggründen, auf Rache - leider so ziemlich ihre einzige Gemeinsamkeit. Allen Gegensätzen zum Trotz tun sie sich aber zusammen und der totgeglaubte John gibt sich mit Hilfe einer dunklen Maske nun als Lone Ranger die Ehre. Ab jetzt wird nur noch nach den eigenen Regeln gespielt und im wildesten aller Western mal so richtig aufgeräumt ...