Früher war Ruslan Drachev ein gefürchteter russischer Mobster, mittlerweile lebt er jedoch zurückgezogen und versucht, seine kriminelle Vergangenheit als Buchautor zu verarbeiten. Umso besorgter ist Ruslan, als er erfährt, dass seine Tochter vorhat, seinen einstigen Erzfeind zu heiraten. Drachev kehrt zurück in seine Heimat New Jersey, um der Feier beizuwohnen, doch zur Hochzeit soll es gar nicht erst kommen, denn noch während der Vorbereitungen sorgt eine Killerbrigade für ein regelrechtes Blutbad. Getrieben von Wut und Hass macht sich Ruslan auf die Suche nach den Veranwortlichen für die Tat, um diese zur Rechenschaft zu ziehen.

1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.