Der Rancharbeiter Melquiades Estrada wird irrtümlich von dem Grenzpolizist Norton erschossen. Die lokale Polizei ist nicht daran interessiert, den Tod des illegalen Einwanderer aufzuklären. Estradas Vorarbeiter und bester Freund Pete Perkins hat dem Mexikaner jedoch versprochen, ihn in dessen Heimat zu beerdigen. Der Cowboy nimmt den Grenzer als Geisel, zwingt ihn Estrada wieder auszugraben und mit ihm und der Leiche nach Mexiko zu reiten. Doch die Grenzpolizei startet eine gnadenlose Hetzjagd auf das Trio.

Der junge Professor Charles Xavier, in seinen Zwanzigern, mit üppiger Haarpracht und zu Beginn des Films noch nicht im Rollstuhl, studiert in Oxford und trifft auf den gleichaltrigen Erik Lensherr. Beide sind Mutanten mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Gemeinsam erdenken sie eine Zukunft, in der Mutanten und Menschen vereint leben können. Als das Wohl der Welt auf dem Spiel steht, kämpfen sie mit vereinten Kräften und der Hilfe von anderen Mutanten gegen die drohende Gefahr des Hellfire Clubs mit Emma Frost und Sebastian Shaw. Erst im Laufe dieses Kampfes werden die beiden zu den Todfeinden der vorherigen Filme.