1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Es sind schon viele Jahre vergangen, nachdem Tarzan den afrikanischen Dschungel hinter sich gelassen hat. Jetzt lebt er unter seiner neuen Identität als britischer Adliger John Clayton III, Lord Greystoke, mit seiner geliebten Frau Jane ein standesgemäßes Leben in der Zivilisation. Eines Tages erhält er einen Auftrag direkt vom Parlament: Als Sonderbotschafter für Handelsfragen soll Tarzan zurück in den Dschungel vom Kongo geschickt werden. Noch ahnt er allerdings nicht, dass er dabei nur als Schachfigur in einer gefährlichen Intrige aus Rache und Habgier missbraucht werden soll, die der Captain Leon Rom aus Belgien eingefädelt hat. Aber auch er und die anderen Drahtzieher haben noch keinen blassen Schimmer, was für eine tödliche Lawine sie mit ihrem diabolischen Plan ins Rollen bringen.