Nachdem Baron Zemos Familie bei der Schlacht von Sokovia ums Leben kam, wofür er die Avengers verantwortlich machte und daher den tückischen Plan entwickelte, Iron Man und Captain America gegeneinander aufhetzen, gibt es auf der Erde nun zwei Superhelden-Teams. Die zwei rivalisierenden Parteien sind von moralischen Konflikten zerfressen. Die von Tony Stark angeführten Avengers arbeiten gemäß dem Sokovia-Abkommen nun ganz offiziell für die Vereinten Nationen, und Captain America führt aus dem Untergrund heraus ebenfalls ein Team von Superhelden an. Dann sehen sie sich allerdings der größten Bedrohung ausgesetzt, die sie jemals erlebt haben. Sie müssen es mit dem Titanen Thanos aufnehmen, der mithilfe der Infinity-Steine die gesamte Galaxie unterjochen will. Doch nicht nur die Avengers sehen im Bösewicht Thanos einen Feind. Auch Star-Lord, Rocket Raccoon und andere der Guardians of the Galaxy wurden bereits von ihm verfolgt.

März 1944: Major Reisman hat in seiner Vergangenheit nicht immer eine weiße Weste getragen, doch er liefert Ergebnisse. Und deswegen wird er auch mit einer besonders heiklen Mission beauftragt. Er soll ein Spezialkommando ausbilden, dass im feindlichen Gebiet eine Zusammenkunft von Nazigrößen sprengen soll, mehr oder weniger im wahrsten Sinne des Wortes. Für diesen Auftrag erhält der Abschaum der alliierten Streitkräfte eine zweite Chance. Die Männer, die wegen ihrer Grausamkeiten im Einsatz hinter Gittern sitzen und auf den Tod warten, können sich ein letztes Mal als echte Krieger und Patrioten beweisen. Doch natürlich sind die berüchtigten Soldaten alles andere als pflegeleicht. Aber im Drill wird aus dem dutzend Individualisten und Egoisten ein eingespieltes Team - und eine echte Einheit, die zu allem bereit ist!

Als bei einem Einsatz der Avengers in Lagos zwar der Diebstahl eines biologischen Kampfstoffes verhindert wird, dabei aber mehrere Zivilisten sterben, beschließen die Vereinten Nationen ein neues Gesetz, das die Avengers unter ihre Aufsicht bringen soll. Während Tony Stark alias Iron Man für eine Kontrolle der Superhelden votiert, stimmt Steve Rogers alias Captain America für ihre Unabhängigkeit. Auch die Teammitglieder sind uneinig und verteilen sich auf die beiden Wortführer. Als ein Bombenattentat auf jene UN-Versammlung verübt wird und man als vermeintlichen Schuldigen Steves alten Freund Bucky Barnes, nun als Winter Soldier bekannt, ausmacht, verschärft sich die Lage. Nachdem Steve Anweisungen missachtet und versucht Bucky auf eigene Faust zu stellen, damit dieser bei seiner Verhaftung nicht getötet wird, kommt es zu immer offeneren Animositäten zwischen den Superhelden ...