Vor Tausenden von Jahren verwüstete eine gewaltige Katastrophe die Erde, doch die Menschheit hat sich ihrer neuen Umgebung längst angepasst. Gigantische Metropolen auf Rädern erhoben sich aus den Trümmern der untergegangenen Zivilisation. Auf der Suche nach den letzten Ressourcen fahren sie über die verdörrte Steppe und verschlingen gnadenlos die kleineren Städte. Zu den großen Metropolen gehört auch London als einer der gewaltigsten rollenden Kolosse. In diesem unerbittlichen Kampf trifft der unscheinbare Tom Natsworthy in einer schicksalshaften Begegnung auf die gefährliche Flüchtige Hester Shaw - zwei Gegensätze prallen aufeinander, zwei Menschen, deren Wege einander nie hätten kreuzen sollen. Sie schmieden eine überraschende Allianz, die über den Fortgang der Menschheitsgeschichte bestimmen könnte.

Der exzentrische und einzigartig begabte britische Zauberer Newt Scamander erforscht magische Wesen auf dem ganzen Planeten. In seinem unscheinbaren, aber im Inneren durch Magie vergrößerten Koffer beherbergt er eine ganze Sammlung seltener und gefährdeter magischer Kreaturen samt ihrer Lebensräume. 1926 reist er schließlich in das magie-phobische Amerika. Schnell wird ihm klar, dass sich die magische Gemeinschaft in den USA regelrecht vor den No-Maj (aka Muggeln) versteckt. Und die Zauberer und Hexen dort sorgen sich sogar noch mehr um die öffentliche Enthüllung der Magie als im Vereinigten Königreich. Vor Ort trifft er dann auf die rechtschaffende Porpetina "Tina" Goldstein, Mitarbeiterin der US-Zaubereibehörde Magical Congress of the United States of America, kurz MACUSA. Als eine Vielfalt seiner teils gefährlichen Geschöpfe aus seinem Koffer kommen, ist Chaos Programm.