Nach einem Zwischenfall wurde Xander Cage für tot erklärt. Doch in Wahrheit ist der einst zum Agenten ausgebildete Extremsportler quicklebendig. In einer neuen geheimen Mission wird er von seinem Vorgesetzten Augustus Gibbons auf einen gefährlichen Top-Secret-Auftrag geschickt. Der Krieger Xiang und sein Team düsterer Handlanger wollen sich eine Waffen namens Pandoras Box unter den Nagel reißen. Also rekrutiert Xander Cage seine ganz eigene neue Gruppe begabter Adrenalinjunkies, um ihm das Handwerk zu legen. Doch schnell findet er heraus, dass die Verschwörung, der er auf der Spur ist, bis in die höchsten Kreise der Regierung reicht.

Die Apokalypse, ausgelöst von der Umbrella Corporation, hat fast die gesamte Menschheit mit ihrem Virus infiziert und in mörderische Untote verwandelt. Alice, die auf der Suche nach weiteren Überlebenden ist, macht sich bereit, den skrupellosen Konzern endgültig zu vernichten. Sie begibt sich nach Los Angeles in der Hoffnung, dort für die letzten verbliebenen Menschen eine Oase des Friedens vorzufinden. Doch es ist zu spät! Auch hier haben sich bereits tausende Infizierte ausgebreitet und Alice und ihre Begleiter finden sich in einer scheinbar ausweglosen und tödlichen Falle wieder...