Die Predators, eine hochgerüstete und technologisch weit überlegene Spezies von Alien-Jägern, sind zurück und sorgen auf der Erde für Ärger, weil ein kleiner Junge ihnen versehentlich die Rückkehr ermöglicht hat. Doch dieses Mal sind die Invasoren noch gefährlicher, denn sie sind stärker und klüger, als jemals zuvor. Sie haben nämlich die DNA anderer Spezies verwendet, um sich genetisch hochzurüsten. Auf diese Weise haben sie bereits das All erobert. Nun wollen sie die Erde einnehmen. Eine chaotische Truppe von Ex-Soldaten, darunter Quinn McKenna, Traeger und Coyle sowie eine Wissenschaftlerin, müssen sich schon bald für eine ultimative Jagd bereitstellen. Denn sie sind die einzige Hoffnung der Menschheit...

Special Agent Danny wird aus dem Ruhestand geholt, um die Killer Elite auszuschalten. Grund für die unfreiwillige Reaktivierung ist die Entführung von Dannys früheren Ausbilder Hunter. Der Drahtzieher der Entführung, ein saudi-arabischer Prinz, fordert nun die Ermordung derjenigen Killer, die vor Jahren für das Ableben seiner Söhne verantwortlich waren. Eine gnadenlose Jagd rund um den Globus beginnt...