Nachdem viele der X-Men gestorben sind und die Allianz der Kämpfer mit den übernatürlichen Kräften aufgelöst wurde, befindet sich Logan aka Wolverine in einer Situation, in der er von der Verantwortung gegenüber seinem alten Team entbunden ist. Auf der Suche nach einem Grund zu leben, begibt er sich in das moderne Japan. Dort trifft er sowohl ihm gut und schlecht gesonnene Menschen und muss sich fragen, wem er trauen kann. Neben Feinden wie Industriellen, Politikern, Frauen und Ninjas trifft er auch auf seinen Erzfeind: Kenuichio Harada, besser bekannt als Silver Samurai. Als Mutant kann er verschiedene Stoffe mit Energie beladen und so mit seinem Samurai-Stahl jede Materie durchdringen. Wolverine entdeckt zum ersten Mal, dass es etwas gibt, das ihn verwundbar macht und stößt an seine körperlichen und emotionalen Grenzen. In einem seiner schwierigsten Kämpfe stellt er sich seiner eigenen Unsterblichkeit.

1000 Jahre sind vergangen, seitdem Naturkatastrophen die Menschen gezwungen haben, die Erde zu verlassen und den Planeten Nova Prime zu besiedeln. Nach einem ausgedehnten Kampfeinsatz kehrt General Cypher zurück nach Hause, um sich endlich um seinen 13-jährigen Sohn Kitai kümmern zu können. Ein Asteroidensturm beschädigt ihr Raumschiff, sie müssen auf der Erde notlanden. Um den sterbenden Vater zu retten, muss sich Kitai in die fremde Wildnis wagen und Hilfe organisieren.

2012 endet nach dem Kalender der Maya ein Zeitalter und die bekannte Welt wird in einer Katastrophe untergehen. Während Experten nach einem Ausweg suchen und die US-Regierung bereits einen geheimen Plan für die Rettung eines Teils der Menschheit erstellt, sind sich normale Bürger wie Jackson Curtis der nahenden Naturkatastrophe nicht bewusst. Die Begegnung mit dem Wissenschaftler Charlie Frost, der die Anzeichen für das bevorstehende Weltende dokumentiert, nimmt Curtis zunächst nicht ernst. Doch schon bald mehren sich die Vorzeichen und Curtis wird klar, dass ein wenig aussichtsreicher Kampf ums Überleben begonnen hat.

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...