Der Navy-SEAL Shane Wolfe hat einen Einsatz verbockt, bei dem ein Wissenschaftler ums Leben kam. Zur Strafe muss der Nahkampfspezialist nun dessen Kinder hüten, während ihre Mutter in der Schweiz mit einem US-Beamten ein Schließfach inspiziert, das brisante Geheimnisse enthalten soll. Also befehligt er statt knallharter Soldaten nun fünf rebellische Kids nebst renitentem Kindermädchen. Schnell wünscht sich Wolfe in seinen "normalen" Job zurück, wo Projektile fliegen, Bomben explodieren und das Leben am seidenen Faden hängt.

Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen "Optimierungen" versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis...