Frank Moses ist ein ehemaliger CIA-Agent und genießt den Ruhestand. Auf der Beisetzung seines früheren Kollegen Marvin Boggs wird er vom FBI festgenommen und zum Thema "?Nightshade' befragt. Es geht dabei um eine Nuklearwaffe, die vor 25 unter mysteriösen Umständen verschwand. Niemand weiß, wo sich die Waffe heute befindet. Das Verhör wird jedoch unterbrochen, seine Kidnapper werden ermordet und plötzlich taucht der totgeglaubte Marvin wieder auf. Die beiden Männer wollen die Hintergründe zum Thema Nightshade ergründen und ihre Jagd führt sie schließlich nach London, Genua und Moskau. Auch ihre Ex-Kollegin Victoria unterstützt die beiden Agenten bei ihrer gefährlichen Suche nach der Wahrheit. Doch sie sind nicht die einzigen, die Interesse an der Nuklearwaffe haben. Und dann taucht auch noch die verführerische Katja, eine alte Bekannte von Frank, auf.

Der junge Professor Charles Xavier, in seinen Zwanzigern, mit üppiger Haarpracht und zu Beginn des Films noch nicht im Rollstuhl, studiert in Oxford und trifft auf den gleichaltrigen Erik Lensherr. Beide sind Mutanten mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Gemeinsam erdenken sie eine Zukunft, in der Mutanten und Menschen vereint leben können. Als das Wohl der Welt auf dem Spiel steht, kämpfen sie mit vereinten Kräften und der Hilfe von anderen Mutanten gegen die drohende Gefahr des Hellfire Clubs mit Emma Frost und Sebastian Shaw. Erst im Laufe dieses Kampfes werden die beiden zu den Todfeinden der vorherigen Filme.