Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.

Ein paar Gangster stehlen aus der Asservatenkammer der Polizei konfisziertes, reines Heroin im Wert von 100 Millionen Dollar! Die beiden Drogenfahnder Marcus Burnett und Mike Lowrey haben den Auftrag die Beute wiederbeschaffen. Und das innerhalb von 72 Stunden, ansonsten wird ihre Abteilung geschlossen. Die einzige Zeugin des Überfalls hat Angst, taucht zunächst unter, vertraut sich dann aber doch Mike Lowrey an. Bald stoßen sie auf gigantische Korruption und einen kaltblütigen Hintermann...

Clarence feiert seinen Geburtstag - allein im Kino. Doch dann setzt sich die sexy Blondine Alabama neben ihn, und keine 24 Stunden später sind die beiden verheiratet. Dass Alabama als Callgirl anschafft, stört Clarence wenig. Kurzerhand legt er Alabamas brutalen Zuhälter um. Und mit dem zufällig erbeuteten Rauschgiftgeld machen sich die beiden auf Hochzeitsreise - im Schlepptau Mafia, Polizei und die Leibwächter eines ziemlich angepissten Filmproduzenten.

Mehr aus Versehen erwischt der Friseur Kresk einen Dieb und gelangt so an dessen prall gefüllten Beutekoffer. Doch von nun an hat er gleich eine ganez Meute von Polizisten, Pfadfindern und Millionären auf den Fersen, die es alle auf den Inhalt des Koffers abgesehen haben.

Ein paar Gangster stehlen aus der Asservatenkammer der Polizei konfisziertes, reines Heroin im Wert von 100 Millionen Dollar! Die beiden Drogenfahnder Marcus Burnett und Mike Lowrey haben den Auftrag die Beute wiederbeschaffen. Und das innerhalb von 72 Stunden, ansonsten wird ihre Abteilung geschlossen. Die einzige Zeugin des Überfalls hat Angst, taucht zunächst unter, vertraut sich dann aber doch Mike Lowrey an. Bald stoßen sie auf gigantische Korruption und einen kaltblütigen Hintermann...