Die Feierlichkeiten zum Independence Day am 4. Juli befinden sich in den Startlöchern, als eine Kleinstadt von feindlichen Außerirdischen angegriffen wird. Weltweit sind auch andere Städte von den Attacken betroffen und in Schutt und Asche gelegt worden. Zudem ist der Präsident Sam Garcette nach dem Absturz eines Helikopters spurlos verschwunden. Alle in den Einsatz gerufenen Streitkräfte scheinen gegen die Übermacht aus dem All ohne eine Chance. Doch der Feuerwehrmann Pete Garcette stellt sich zusammen mit einigen Wissenschaftlern der Herausforderung: Sie versuchen die einzige Technologie zu aktivieren, welche imstande sein könnte, die Außerirdischen zu bekämpfen und die Erde doch noch zu retten.

Nach Jahren der Jagd steht FBI-Agent Neville Flynn endlich kurz davor einen Gangsterboss zu Fall zu bringen, er muss nur noch den Kronzeugen Sean Jones von Hawaii nach Los Angeles bringen. Neville entscheidet sich für einen normalen Linienflug - jedoch befinden sich einige hundert an Bord geschmuggelte und äußerst tödliche Schlangen ebenfalls in der Maschine. Als wären die Schlangen nicht schon Problem genug, muß Neville sich auch noch mit panischen Passagieren und einer überforderten Crew herumschlagen.