Zwei Geheimdienst-Agenten ermorden ihre Mentoren, aber können sich nicht an die Tat erinnern. Ein weiteres Mal ermittelt Cathy als Jane Doe und findet heraus, dass ein teuflisches Gedankenkontrolle-Experiment dahinter steckt. Es beginnt ein Wettlauf gegen die Zeit, um den Drahtzieher dieser Versuche ausfindig zu machen, bevor ein weiterer Mord passiert.

Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.