1945 wird Captain Charles Butler McVay (Nicolas Cage), Befehlshaber der USS Indianapolis, mit einer heiklen Mission betraut. Sein Schiff soll Bestandteile einer Atombombe transportieren. Um die USS Indiapanolis nicht zum Ziel japanischer Angriffe zu machen, werden sowohl Route als auch Fracht des Schiffes unter Verschluss gehalten, damit keine Informationen an den Feind durchsickern können. Dennoch versenkt am 30. Juli 1945 ein japanischer Torpedo das Schiff, das seine Ladung inzwischen ausgeliefert hat. Der Besatzung, die sich gerade so ins offene Meer retten kann, eilt jedoch lange niemand zu Hilfe, da die Mission der Indianapolis nur sehr wenigen Marinedienststellen überhaupt bekannt war. Im kalten Wasser werden die Matrosen und Soldaten schnell Opfer von Erschöpfung, Dehydrierung und Haien - und Charles Butler McVay muss sich später vor einem Militärgericht verantworten.

Frank Vega (Danny Trejo) und Bernie Pope (Danny Glover) sind zurück. Sie reisen nach Louisiana, wo sie für Earl (John Amos) eine wichtige Rettungsmission durchführen: dessen Tochter Carmen Gutierrez (Loni Love) wurde entführt. Ehrensache, dass die beiden alten Draufgänger helfen, zumal sie mit Carmen befreundet sind und die Rauflust trotz des vorherigen gemeinsamen Abenteuers noch immer groß ist. Ober-Cop Cheif Broussard (Davi Jay) kann noch so deutlich damit drohen, das Duo in den Knast zu bringen, sollte es sich in die Aufklärung seines Falls einmischen - bald kloppen und schießen sich Vega und Pope durch Louisiana, bald fliegen Fäuste und Kugeln. "Es wird nicht gerannt" war Popes Bedingung dafür, erneut mit Vega in den Kampf zu ziehen. Wie lange er wohl durchhält, bis er seine eigene Regel bricht?