Die humanoiden Schildkröten Leonardo, Michelangelo, Raphael, Donatello und ihr Meister, die humanoide Ratte Splinter, kämpfen gegen den bösen Shredder und seine Armee von Foot Soldiern. Unterstützt werden sie dabei von der furchtlosen Journalistin April O'Neil und ihrem Kameramann Vern Fenwick. Ihre wichtigsten Waffen sind dabei nicht nur ihre Ninja-Ausbildung samt Waffengebrauch, sondern auch ihr Witz und ihre tiefe brüderliche Verbundenheit, sowie die Energie, die sie aus ihrem täglichen Pizzaverzehr ziehen.

Eine Gruppe von Auftragskillern des CIA wird unter der Leitung ihres Bosses Raven nach Bosnien geschickt, um einen sowjetischen Codeknacker aufzuspüren. Die Routinemission endet in einem Blutbad, bei dem fast alle Mitglieder der Elitetruppe systematisch eliminiert werden. Auch Raven wird von seinen Auftraggebern, vier korrupten Politikern, für tot gehalten. Doch der ehemalige CIA-Mann hat überlebt. Zwei Jahre später stellt er eine neue Truppe auf, um Rache zu nehmen.

Als Frau und Sohn des Feuerwehrmanns Gordon Brewer vor seinen Augen bei einem Bombenanschlag auf die kolumbianische Botschaft ums Leben kommen, kennt der Mann nur noch ein Ziel: Rache! Doch Polizei und FBI halten sich bei ihren Ermittlungen aus diplomatischen Gründen zurück. So macht sich Gordon allein nach Südamerika auf, um dem Attentäter Perrini, der sich selbst "Der Wolf" nennt, den Garaus zu machen. Doch die Verstrickungen von Militär, CIA und Terrororganisationen scheinen schier undurchdringbar.