1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

Die Allentown Brothers schalten eine ganze hispanische Drogengang aus. Dabei kann das Kätzchen des Bosses in letzter Minute entkommen und läuft dem demoralisierten Rell zu. Er tauft das Tier Keanu und ihre Freundschaft baut ihn wieder auf. Doch nach wenigen Wochen ist Keanu verschwunden. Rells Cousin Clarence, ein braver Familienvater, hilft ihm bei der Suche nach Keanu. Die Spur führt sie in den Stripclub des gefährlichen Cheddar. Der will Keanu nur zurückgeben, wenn die Cousins eine Drogenlieferung für ihn abwickeln.