Der New Yorker Detective Allen Gamble ist ein Experte für Wirtschaftskriminalität und lehnt alle Einsätze, die über den Innendienst hinausgehen, ab. Sein Partner Detective Terry Hoitz wurde zu ihm strafversetzt, nachdem er aus Versehen den Baseballspieler Derek Jeter erschossen hatte. Als die von Gamble verehrten Supercops Highsmith und Danson nach einem Sprung von einem zwanzigstöckigen Gebäude sterben, eröffnet sich für Gamble und Hoitz die Chance einen großen Fall zu lösen. Doch nichts läuft wie geplant und Gamble wird zum Streifendienst abkommandiert, während Hoitz den Verkehr zu regeln hat. Dennoch hören sie nicht auf Hinweisen und Spuren nachzugehen, bis beide angeschossen werden und gerettet werden müssen.

Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...