An verschiedenen Orten Amerikas erkranken Menschen an einem geheimnisvollen neuen Virus, das sich als verschärfter Ebola-Erreger namens Hades entpuppt. Während fieberhaft an einem Gegenmittel geforscht wird, setzen sich an diversen überseeischen Schauplätzen die jungen, schönen, einzig der US-Präsidentin und ihrem Chef verpflichteten Agenten der Supergeheimbrigade Covert One in Bewegung, um den Produzenten und Verbreitern des Todesvirus ihr verdientes Ende zu bereiten. Auf der Jagd nach Terroristen mit einer Biowaffe begeben sich diverse US-Geheimagenten in Teufels Küche.

Der abgehalfterte US-Militär Captain Nathan Algren nimmt im Jahr 1875 den Auftrag an, die Armee des japanischen Kaisers auszubilden. Er soll die Truppe auf den Kampf gegen die alten Krieger des japanischen Kaiserreichs vorbereiten: den Kampf gegen die Samurai. Doch bereits im ersten Gefecht werden die Soldaten vernichtend geschlagen und Algren wird gefangen genommen. Schwer verletzt wird er in das Dorf des Anführers der Samurai Katsumoto gebracht. Er wird gesund gepflegt und lernt die Lebensweise der Samurai kennen. Wieder zurück in Tokio muss er sich entscheiden, auf welcher Seite er steht. Wird er mit den von Amerikanern geführten japanischen Soldaten kämpfen oder sich für die Seite der Samurai entscheiden?

1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Eine mysteriöse Mordserie, der sowohl geachtete Bürger, kleine Ganoven wie auch eine Prostituierte im schulpflichtigem Alter zum Opfer fielen, beschäftigt die Antwerpener Kommissare Vincke und Verstuyft. Nach einigen Umwegen kommt man auf die Spur eines aus Marseille angereisten Profikillers in fortgeschrittenem Alter, der, an Alzheimer leidend und seinen Job verachtend, beschlossen hat, Tabula rasa zu machen und nacheinander in der Befehlskette aufsteigend die eigenen Auftraggeber zu liquidieren.

Bei einem Gipfeltreffen im spanischen Salamanca hat US-Präsident Ashton mit Staatsmännern aus aller Welt ein bahnbrechendes Bündnis im Kampf gegen den Terror geschlossen. Doch als er seine Rede hält, wird er erschossen. Sofort machen sich die beiden Secret Service Agenten Thomas Barnes und Kent Taylor auf die Suche nach dem Attentäter. Und schnell zeigt sich, dass dieses Attentat nur der Anfang war. Ein Wettlauf gegen die Zeit beginnt, in dem auch der Tourist Howard Lewis, der das Attentat mit seiner Videokamera gefilmt hat, und die amerikanische Fernsehproduzentin Rex Brooks, die für die Live-Übertragung der Rede verantwortlich war, eine Rolle spielen.