Doom: Die Vernichtung folgt einer Gruppe von Raummarines, die auf einen Notruf von einer Basis auf einem Marsmond reagieren, nur um zu entdecken, dass sie von dämonischen Kreaturen überrannt wurde, die drohen, die Hölle auf der Erde zu erschaffen.

Nachdem ein Angriff auf den im Gefängnis sitzenden, legendären Fahrer Frankenstein gescheitert ist, infiltriert der auf verdeckten Operationen spezialisierte Connor Gibson die Hochsicherheitseinrichtung. Sein Ziel: Am berühmt-berüchtigten Death Race teilzunehmen und Frankenstein endgültig das Handwerk zu legen. Doch als er sich überraschend in die Bardame Jane verliebt, wird klar, dass er um mehr als nur sein eigenes Leben kämpfen muss...