Nach Jahren der Jagd steht FBI-Agent Neville Flynn endlich kurz davor einen Gangsterboss zu Fall zu bringen, er muss nur noch den Kronzeugen Sean Jones von Hawaii nach Los Angeles bringen. Neville entscheidet sich für einen normalen Linienflug - jedoch befinden sich einige hundert an Bord geschmuggelte und äußerst tödliche Schlangen ebenfalls in der Maschine. Als wären die Schlangen nicht schon Problem genug, muß Neville sich auch noch mit panischen Passagieren und einer überforderten Crew herumschlagen.

Sie können sich absolut nicht leiden, doch sie müssen zusammenarbeiten, um die Welt vor einer Katastrophe zu retten: Der leicht trottelige CIA-Agent Alex Scott und der großmäulige Boxchampion Kelly Robinson sind die Einzigen, die dem ungarischen Supergangster Gundars das Handwerk legen können. Der eiskalte Gundars hat aus einer streng geheimen Waffenschmiede der USA den Prototyp eines völlig neuartigen Spionageflugzeugs gestohlen. In wenigen Tagen will der Schurke den Superflieger meistbietend unter den Terroristen und Diktatoren dieser Welt versteigern. Das muss unbedingt verhindert werden! Und so schleust Kelly, der vom boxbegeisterten Gundars auf eine Party in seiner Budapester Stadtvilla eingeladen wurde, den CIA-Mann Alex undercover bei Gundars ein. Doch bevor Alex den Aufenthaltsort des Flugzeugs herausfinden kann, fliegt seine Tarnung auf - woran der chaotische Kelly nicht ganz unschuldig ist.