Abby Yates hat schon immer an Gespenster geglaubt, obwohl sie dafür belächelt wird. In einem Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann, die abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen führte. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan weitere Verstärkung.

Die FBI-Agentin Sarah Ashburn ist eine Einzelgängerin. Sie hat weder Freunde, noch gibt es irgendwelche Kollegen, die sie besonders schätzt. Um einen Drogenbaron, der in der Stadt sein Unwesen treibt, dingfest zu machen, wird ihr die resolute Bostoner Streifen-Polizistin Shannon Mullins zur Seite gestellt. Sarah ist davon überhaupt nicht begeistert und fühlt sich überrannt. Auch die Polizistin Shannon ist von ihrer neuen Kollegin wenig angetan. Denn auch sie hat mit zwischenmenschlichen Beziehungen einige Schwierigkeiten. Die beiden eigensinnigen Frauen müssen lernen, miteinander auszukommen und in einem Team zusammen zu arbeiten. Dem russischen Drogenboss das Handwerk zu legen, erweist sich nämlich schwieriger als gedacht. Für Sarah und Shannon wird es Zeit, über ihre eigenen Schatten zu springen und wenigstens für ihre Arbeit eine Art Freundschaft zu knüpfen.