Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...

Ein Satellitendesigner wird zu Hilfe gerufen als der wichtigste Wetter-Satellit eine Fehlfunktion hat und die Erde von einem gigantischen Sturm vernichtet zu werden droht. Für den wichtigsten Auftrag seines Lebens muss sich der Fachmann mit seinem Bruder versöhnen, denn nur gemeinsam können sie die Katastrophe abwenden. Gleichzeitig versucht eine Untergrund-Organisation einen Anschlag auf das Leben des US-amerikanischen Präsidenten zu verüben, der sich auf seinen Staatssekretär und auf die Secret-Service-Agentin, die zugleich die Freundin des Satelliten-Techniker-Bruder ist, verlassen können muss.