Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen "Optimierungen" versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis...

Schlechte Karten für Detective Orin Boyd vom Detroit Police Department: Obwohl er eben erst den Vizepräsidenten aus einem Terroristenhinterhalt freiballerte, versetzen ihn seine Vorgesetzten wegen fortgesetzter Disziplinlosigkeit in den verrufensten Bezirk der Stadt (und unter die Fuchtel einer Chefin!). Als er dort die Nase in die Arbeit unkoscherer Kollegen steckt und dabei einem polizeiinternen Dealerring auf die Schliche kommt, scheint sein Leben keinen Pfifferling mehr wert zu sein. Doch da naht Hilfe von unerwarteter Seite.