Die Predators, eine hochgerüstete und technologisch weit überlegene Spezies von Alien-Jägern, sind zurück und sorgen auf der Erde für Ärger, weil ein kleiner Junge ihnen versehentlich die Rückkehr ermöglicht hat. Doch dieses Mal sind die Invasoren noch gefährlicher, denn sie sind stärker und klüger, als jemals zuvor. Sie haben nämlich die DNA anderer Spezies verwendet, um sich genetisch hochzurüsten. Auf diese Weise haben sie bereits das All erobert. Nun wollen sie die Erde einnehmen. Eine chaotische Truppe von Ex-Soldaten, darunter Quinn McKenna, Traeger und Coyle sowie eine Wissenschaftlerin, müssen sich schon bald für eine ultimative Jagd bereitstellen. Denn sie sind die einzige Hoffnung der Menschheit...

Die Feierlichkeiten zum Independence Day am 4. Juli befinden sich in den Startlöchern, als eine Kleinstadt von feindlichen Außerirdischen angegriffen wird. Weltweit sind auch andere Städte von den Attacken betroffen und in Schutt und Asche gelegt worden. Zudem ist der Präsident Sam Garcette nach dem Absturz eines Helikopters spurlos verschwunden. Alle in den Einsatz gerufenen Streitkräfte scheinen gegen die Übermacht aus dem All ohne eine Chance. Doch der Feuerwehrmann Pete Garcette stellt sich zusammen mit einigen Wissenschaftlern der Herausforderung: Sie versuchen die einzige Technologie zu aktivieren, welche imstande sein könnte, die Außerirdischen zu bekämpfen und die Erde doch noch zu retten.