Alice gelangt mit den restlichen Überlebenden nach Washington, D.C. Im Weißen Haus wartete jedoch eine böse Überraschung auf alle Beteiligten: Wesker hat das Kommando übernommen und infiziert Alice wieder mit dem T-Virus. Dadurch erlangt diese ihre alten Kräfte zurück und verwandelt sich in eine unberechenbare Killermaschine. Gleichzeitig ist Alice nun die letzte Hoffnung der Menschheit, denn das komplette Areal droht von hungrigen Zombies überrannt zu werden. Doch ist Alice auch bereit, sich mit ihrem Erzfeind zu verbünden, um den vernichtenden Machenschaften der Red Queen endgültig ein Ende zu setzen?

Nach vier Jahren Bürgerkrieg, den sie als Heranwachsende begannen und als gestandene Männer beendeten, kehren Jesse James und seine Gang nach Missouri in ihr Heimatdorf Liberty zurück. Doch die Wiedersehensfreude mit den Familien und Jesses Jugendliebe Zee wird erheblich durch die Machenschaften eines Eisenbahnbarons gestört, der den Farmern für seine Strecken ihr Land entwenden will - notfalls mit Gewalt. Als Jesse James sich weigert und die Selbstjustiz der Pinkerton Leute mit Witz und Wagemut beantwortet, wird seine Familie Opfer eines Angriffs. James, sein Bruder Frank, das Bruderpaar Younger und ihr langjähriger Wegbegleiter Comanche Tom beschließen sich zu rächen und beginnen, als James-Younger-Gang Banken zu überfallen, wo die Gelder der Eisenbahngesellschaft deponiert sind. Doch während der Reichtum der Bahnbosse schmilzt und Jesses Ruf als charismatischer Desperado wächst, steigt auch sein Kopfgeld - ganz zu schweigen vom Hass und Neid seiner Gegner.