Der junge Professor Charles Xavier, in seinen Zwanzigern, mit üppiger Haarpracht und zu Beginn des Films noch nicht im Rollstuhl, studiert in Oxford und trifft auf den gleichaltrigen Erik Lensherr. Beide sind Mutanten mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Gemeinsam erdenken sie eine Zukunft, in der Mutanten und Menschen vereint leben können. Als das Wohl der Welt auf dem Spiel steht, kämpfen sie mit vereinten Kräften und der Hilfe von anderen Mutanten gegen die drohende Gefahr des Hellfire Clubs mit Emma Frost und Sebastian Shaw. Erst im Laufe dieses Kampfes werden die beiden zu den Todfeinden der vorherigen Filme.

CIA-Agent Ferris hat schon Situationen überlebt, die seinen Kollegen das Leben gekostet hätten. Sein derzeitiger Auftrag lautet, sich in ein brandgefährliches Terrornetzwerk einzuschleusen, das die Welt mit globalen Bombenattentaten überzieht. Dafür muss er seinen gerissenen Vorgesetzten Hoffman sowie einen zwielichtigen jordanischen Kontaktmann überzeugen. Freund und Feind verschwimmen zunehmend.