In einem japanischen Atomkraftwerk, in dem der amerikanische Ingenieur Joe Brody und seine Frau Sandra beschäftigt sind, kommt es zu einer Katastrophe. Noch Jahre später versucht Joe, der als einer der wenigen überlebt hat, die wahren Ursachen des Unglücks aufzuklären. Und seine Intuition gibt ihm Recht. Zusammen mit seinem Sohn Ford und dem Wissenschaftler Ichiro Serizawa findet er heraus, dass ein riesiges Monster für die Katastrophe von damals verantwortlich war. Und jetzt schlägt es wieder zu! Das Militär ist machtlos. Kann der sagenumwobene Godzilla helfen?

Der Motor für das Fortbestehen einer Art ist die Mutation, die unter bestimmten sich ändernden Umweltbedingungen sich von größtem Vorteil erweist. Noch sah sich immer der Mensch, der Homo sapiens, als die Krone der Schöpfung. Doch nun - mit dem Auftritt der Mutanten - sehen sich die Menschen in ihrer Alleinstellung bedroht vom Homo sapiens superior. Und tatsächlich sollen sie von ihrem Thron gestürzt werden. Denn keiner Vertritt mehr die Maxime des Survival of the Fittest als Apocalypse, der erste der Mutanten. Doch Apocalypse ist wenig zimperlich im Kampf ums Überleben, auch Mutanten, die Schwäche zeigen, müssen ausgetilgt und vernichtet werden. Und so müssen die Menschen und die Mutanten um Professor Xavier und Magneto Seite an Seite stehen, um gegen Apocalypse und seinen Selektionsdruck eine Chance zu haben.