Der New Yorker Detective Allen Gamble ist ein Experte für Wirtschaftskriminalität und lehnt alle Einsätze, die über den Innendienst hinausgehen, ab. Sein Partner Detective Terry Hoitz wurde zu ihm strafversetzt, nachdem er aus Versehen den Baseballspieler Derek Jeter erschossen hatte. Als die von Gamble verehrten Supercops Highsmith und Danson nach einem Sprung von einem zwanzigstöckigen Gebäude sterben, eröffnet sich für Gamble und Hoitz die Chance einen großen Fall zu lösen. Doch nichts läuft wie geplant und Gamble wird zum Streifendienst abkommandiert, während Hoitz den Verkehr zu regeln hat. Dennoch hören sie nicht auf Hinweisen und Spuren nachzugehen, bis beide angeschossen werden und gerettet werden müssen.

Nach Jahren der Jagd steht FBI-Agent Neville Flynn endlich kurz davor einen Gangsterboss zu Fall zu bringen, er muss nur noch den Kronzeugen Sean Jones von Hawaii nach Los Angeles bringen. Neville entscheidet sich für einen normalen Linienflug - jedoch befinden sich einige hundert an Bord geschmuggelte und äußerst tödliche Schlangen ebenfalls in der Maschine. Als wären die Schlangen nicht schon Problem genug, muß Neville sich auch noch mit panischen Passagieren und einer überforderten Crew herumschlagen.