Nachdem Dr. Ben Gates das Geheimnis der Unabhängigkeitserklärung entschlüsselt hat, wartet schon das nächste Abenteuer auf ihn und seine Mitstreiter Abigail Chase und Riley Poole. Als man eine Seite eines verlorenen Buches findet, taucht darin der Name Thomas Gates als Verschwörer auf, der mitverantwortlich für das Attentat auf Präsident Abraham Lincoln sein soll. Sein Großvater ein Mörder? Ben muss die Wahrheit suchen.

Zwei Jahre sind inzwischen vergangen, als Peter Parker von einer genmutierten Spinne gebissen wurde und sein Leben sich radikal verändert hat. Bei der Verbrechensbekämpferei lässt er sein College-Studium schleifen und verspätet sich permanent bei seinen beiden Jobs. Zu allem Überfluss muss Peter mit ansehen, wie Mary Jane im Gegensatz zu ihm ihr Leben meistert. Nun allerdings streckt ein neuer Bösewicht namens Dr. Octavius seine metallischen Tentakel nach der Zivilisation aus. Mit ihm ist nicht zu spaßen..