Ex-Soldatin Clair Hamilton kehrt nach dem Tod des Vaters nach Hause zurück, um ihr Erbe anzutreten. Dort erfährt sie von der Entführung ihres 13-jährigen Sohnes. Dahinter steckt eine Bande von Hinterwäldlern, die von einem mysteriösen Anführer befohlen wird. Als von Clair ein Lösegeld erpresst wird, zögert sie nicht lange und macht sich durch die verschneiten Berge auf, um ihren Sohn zu retten.

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...