Im neuen Abenteuer gerät Captain Jack Sparrow einmal mehr in große Not, als er auf eine Horde Geister-Piraten trifft, angeführt von Sparrows Nemesis Captain Salazar. Die Untoten sind aus dem Bermuda-Dreieck entkommen, in dem sie gefangen waren, und verfolgen nun nur ein Ziel: Sie wollen alle Piraten töten, zuallererst Jack Sparrow. Dessen einzige Chance liegt nun darin, Poseidons Dreizack zu finden, dessen magische Kräfte die Geister-Piraten erneut bannen können und seinem Besitzer die Kontrolle über die Weltmeere verleihen.

Bei dem Versuch, des US Militärs, den perfekten Attentäter zu erschaffen, wird Michael Griffin unsichtbar gemacht. Doch das Experiment hat fatale Folgen. Griffin, dessen Körper durch das Serum zu kollabieren droht, wird wahnsinnig und entzieht sich der Kontrolle der Wissenschaftler. Seine einzige Chance den Verfall seines Körpers aufzuhalten, sieht er in der Arbeit der Wissenschaftlerin Dr. Maggie Dalton. Zu deren Schutz wird das Polizisten Duo Frank Turner und Lisa Martinez eingeteilt. Eine Flucht vor dem Unsichtbaren beginnt, an deren Ende Frank Turner nur eine Möglichkeit bleibt: Auch er muss sich das Serum injizieren.