Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...

Berlin, November 1989: Kurz vor dem Fall der Berliner Mauer wird ein MI6-Offizier tot aufgefunden. Er sollte Informationen einer geheimen Quelle auf der Ostseite der Stadt in den Westen schmuggeln - genauer gesagt: eine Liste mit allen Namen der auf beiden Seiten Berlins tätigen Spione. Doch die Liste wird bei der Leiche nicht gefunden. Gebrieft von ihrem MI6-Vorgesetzten Gray und dem CIA-Chef wird die erfahrene Spionin Lorraine Broughton in das Pulverfass sozialer Unruhen, Spionageabwehr, gescheiterter Missionen und geheimer Hinrichtungen geschickt, um die streng vertrauliche Liste und damit die Identität britischer Agenten zu sichern, deren Leben davon abhängen. Lorraine trifft den Ex-Geheimdienstler David Percival, der ein wichtiger Kontaktmann ist - und sie trifft die verführerische französische Agentin Delphine ...

Ray Breslin ist einer der besten Sicherheitsexperten der Welt. Mit seinen Kenntnissen ist er in der Lage, aus jedem Gefängnis auszubrechen. Er ist somit genau der richtige Mann für den Auftrag, eine wirklich ausbruchsichere Haftanstalt zu entwerfen. Zum Job gehört auch, dass er seinen neuen High-Tech-Hochsicherheitstrakt einem Praxistest unterzieht: Ray lässt sich inkognito als Insasse im Knast einschleusen. Doch schnell bemerkt er, dass ihm eine Falle gestellt wurde. Ray versucht zu entkommen, aber ein Ausbruch scheint tatsächlich unmöglich, dafür hat er schließlich selbst gesorgt. Erst als er den Mithäftling Emil Rottmayer kennenlernt, ergibt sich eine neue Perspektive. Gemeinsam schmieden sie einen Plan, um aus dem "Grab", wie der Codename der Einrichtung lautet, zu fliehen.