Nachdem Dr. Ben Gates das Geheimnis der Unabhängigkeitserklärung entschlüsselt hat, wartet schon das nächste Abenteuer auf ihn und seine Mitstreiter Abigail Chase und Riley Poole. Als man eine Seite eines verlorenen Buches findet, taucht darin der Name Thomas Gates als Verschwörer auf, der mitverantwortlich für das Attentat auf Präsident Abraham Lincoln sein soll. Sein Großvater ein Mörder? Ben muss die Wahrheit suchen.

Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen "Optimierungen" versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis...