Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Jake Rivers steckt in großen finanziellen Schwierigkeiten. Als in seiner Stadt ein Casino eröffnet, sind das Fluch und Segen zugleich. Die Mafia hat hier die Finger im Spiel und versucht die Kontrolle über die Stadt zu bekommen. Jake aber sieht jetzt seine Chance und trommelt alle seine ebenfalls glücklosen Freunde zusammen, gemeinsam wollen sie die Mafia mit ihren eigenen Waffen schlagen und so den Coup des Jahrhunderts landen. Schließlich haben sie nicht zu verlieren - aber alles zu gewinnen.

Der Mega Shark kehrt nach seinen Kämpfen gegen den riesigen Octopus und den Crocosaurus erneut zurück. Als er dieses mal wieder die Weltmeere unsicher macht und einen gigantischen Schaden vor der Küste Ägyptens anrichtet, hat dies weltweite Börsencrashs und Panik zur Folge. Doch die Navy hat aus den ersten Mega-Shark-Vorfällen gelernt und ist nun besser auf die Situation vorbereitet: Sie haben bereits ein spezielles U-Boot entwickelt, dass der Gestalt eines Hais ähnelt. Die Militärwissenschaftlerin Rosie will damit dem gigantischen Haifisch gegenübertreten und ihn besiegen. Jedoch konnte Rosie viele der Schwächen der neuartigen Maschine noch nicht rechtzeitig ausmerzen und der Mega Shark macht sich diese schon bald zu Nutzen.