Auf der Erde sind im 26. Jahrhundert 300 Jahre nach dem großen Krieg die gesellschaftlichen Systeme zerfallen. Bei seiner Suche nach Cyborg-Technologie rettet der mysteriöse Wissenschaftler Dr. Ido aus einem Schrotthaufen eine weibliche Cyborg. Er flickt die künstliche Frau, deren Körper bis auf ihr menschliches Gehirn aus Maschinenteilen besteht, wieder zusammen, und wird zu einer Art Ersatzvater für sie. Doch Alita ist ein gefährliches Wesen. Sie kann sich nicht erinnern, wer sie ist oder woher sie kommt. Dr. Ido jedoch glaubt, dass sie diejenige ist, die den Kreislauf von Tod und Zerstörung, der von Tiphares zurückgelassen wurde, durchbrechen kann. Um ihrer wahren Bestimmung zu folgen, muss Alita kämpfen und töten. Als ein Geschenk des Himmels ist sie doch auch ein Engel des Todes.

Der einstmals finstere Gru hat sich im zweiten Teil in Agentin Lucy Wilde verguckt und aus Liebe zu ihr und seinen drei Adoptivtöchter Margo, Edith und Agnes die Seiten gewechselt: Gemeinsam mit seiner Angetrauten bekämpft er nun Bösewichte. Zu diesen gehört auch Balthazar Bratt, ein Super-Bösewicht und 80er-Jahre-Fan mit Schulterpolstern und Vokuhila, der hinter einem riesigen rosa Diamanten her ist. Während Gru mit der Jagd auf Bratt beschäftigt ist, bekommt er Besuch von seinem Zwillingsbruder Dru. Dieser hat nicht nur volles Haar, sondern ist auch noch erfolgreicher und selbstbewusster als Gru, der nicht mal seine Minions unter Kontrolle hat - und das nervt diesen gewaltig! Doch dann holt Balthazar Bratt zu einem teuflischen Schlag aus und die ungleichen Brüder müssen sich zusammenraufen, um die Welt zu retten.