Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...

Wegen einer terroristischen Bedrohung durch Biowaffen stehen alle richtigen Polizisten in Miami unter Quarantäne, und die unglückseligen Außenseiter aus Reno, die wegen einer Konferenz der Polizei zufällig in der Stadt sind, werden zur letzten Hoffnung für die Bewohner von South Beach. Aber jetzt, wo sie endlich Zugang zu echt schnellen Streifenwagen, richtig gefährlichen Schusswaffen und einem Wahnsinnshelikopter haben, könnte es auch passieren, dass Lt. Dangle und seine stümperhafte Truppe Miami zerlegen, bevor die Kriminellen überhaupt erst angefangen haben...