Der einstmals finstere Gru hat sich im zweiten Teil in Agentin Lucy Wilde verguckt und aus Liebe zu ihr und seinen drei Adoptivtöchter Margo, Edith und Agnes die Seiten gewechselt: Gemeinsam mit seiner Angetrauten bekämpft er nun Bösewichte. Zu diesen gehört auch Balthazar Bratt, ein Super-Bösewicht und 80er-Jahre-Fan mit Schulterpolstern und Vokuhila, der hinter einem riesigen rosa Diamanten her ist. Während Gru mit der Jagd auf Bratt beschäftigt ist, bekommt er Besuch von seinem Zwillingsbruder Dru. Dieser hat nicht nur volles Haar, sondern ist auch noch erfolgreicher und selbstbewusster als Gru, der nicht mal seine Minions unter Kontrolle hat - und das nervt diesen gewaltig! Doch dann holt Balthazar Bratt zu einem teuflischen Schlag aus und die ungleichen Brüder müssen sich zusammenraufen, um die Welt zu retten.

Der junge Landarbeiter Jack stürzt sich in ein gefährliches Abenteuer, als er sich aufmacht, die entführte Prinzessin Isabelle zu retten. Er betritt die Welt der Riesen und beendet damit den lange währenden Frieden zwischen den Menschen und den meterhohen Geschöpfen. Dieser Frieden hielt einzig durch den Umstand, dass das Tor zwischen den zwei Welten fest verschlossen blieb - jenes Tor, das Jack nun versehentlich weit aufgestoßen hat. Die alten Auseinandersetzungen entbrennen erneut und den Menschen droht großes Unheil. Jack hielt die Erzählungen seiner Vorfahren immer für Märchen, aber die Riesen sind plötzlich real und es liegt nun an ihm, die scheinbar übermächtigen Widersacher aufzuhalten. Er hat gar keine andere Wahl, als sich dem Kampf zu stellen, wenn er seine Angebetete zurückerobern möchte.

Taxifahrer Jack Bruno kutschiert den lieben langen Tag Touristen den Las Vegas Strip rauf und runter. Das Ziel ist immer das gleiche: Planet Hollywood. Der Ex-Häftling, der früher für den hiesigen Mafia-Boss Autorennen bestritt, langweilt sich dabei zwar zu Tode, ist jedoch entschlossen auf dem rechten Weg zu bleiben. Eines Tages steigen zwei blonde Teenager in Jacks Taxi und drücken ihm 15.000 Dollar in die Hand, damit er sie zum "Witch Mountain", dem titelgebenden magischen Berg, bringt.