In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.

Sonny Crockett und Ricardo Tubbs arbeiten undercover um drei Morde in Miami aufzuklären. Im Rahmen ihrer Ermittlungen begleiten sie einen Drogenkurier, der große Mengen nach Südflorida transportiert und sie hoffentlich zum gesuchten Mörder führt. Ihr Auftrag läuft jedoch aus dem Ruder, als sich Crockett mit der Frau eines Waffen- und Drogenkuriers einlässt und Tubbs Freundin Trudy ins Fadenkreuz der Verbrecher gerät.