Nachdem die Wikinger der Insel Berk lange Zeit Jagd auf die Drachen gemacht haben, hat sich einiges geändert: Menschen und Drachen haben sich angefreundet und das Drachenreiten ist ein beliebter Sport geworden. Nur Hicks, der den Wandel in Gang gebracht hat, erkundet mit seinem Drachen Ohnezahn lieber die Gegend. Eines Tages entdecken beide eine geheimnisvolle Eishöhle mit vielen neuen Drachenarten. Bald liegt es an ihnen, einen neuen Krieg zwischen Drachen und Menschen zu verhindern.

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.