Special Agent Jason Fitch wird nach Venezuela beordert. Dort sind riesige Piranhas in einen abgelegenen Seitenarm des Orinoco-Flusses entkommen und werden immer größer und gefräßiger. Bei einem missglückten Versuch, die Tiere ins Jenseits zu befördern, wird ein Damm gesprengt, woraufhin die Monsterfische Kurs auf Florida nehmen - und dort hat gerade die Badesaison begonnen. Die Frage lautet nun: Wie stoppt man Piranhas, die groß genug sind, um ein U-Boot zu fressen?

Gemäß einem jahrhundertealten Maya-Kalender ist der prophezeite Tag des Weltuntergangs, der Apokalypse, am 21. Dezember 2012. NASA-Wissenschaftler haben zwischenzeitlich festgestellt, dass eine verhängnisvolle polare Verschiebung laut Berechnungen, im Begriff ist, die Erde an diesem Tag ins Verderben zu stürzen. Aus diesem Grund werden vier Fremde auf eine Reise zu einem alten Tempel im Herzen von Mexiko geschickt, um der Vorhersehung auf den Grund zu gehen. Ist es möglich, dass hier der Schlüssel für die Rettung der Menschheit zu finden ist? Wenn nicht, könnte der Tag des Jüngsten Gerichts gekommen sein...

Die Film beginnt mit kurzen Ausschnitten aus H. G. Wells War of the Worlds, wobei der Astronom George Herbert, die Hauptfigur des Films, eine Einführung spricht, in der er unter anderem die erste Invasion und deren Folgen erklärt. Anschließend wird gezeigt, wie zwei Jahre später wieder einige Tripoden, Kampfmaschinen der Marsianer, in einer kleinen Stadt landen und einige Menschen entführen. Danach werden George und Alex Herbert gezeigt, die in einer aus Müll zusammengebauten Hütte leben. Der Astronom George wird zu einem Stützpunkt der US-amerikanischen Armee gebeten, wo ihm eine neu aufgebaute Raumflotte gezeigt wird, die aus teilweise automatisch gesteuerten, auch für die Raumfahrt geeigneten Lockheed Martin F-22 Düsenjets mit optionalem Raketenantrieb besteht und auf marsianischer Technik basiert.