Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.

Als Louise eine erfolgreiche Anwältin aus Manhattan, für einen romantischen Überraschungs-Kurzurlaub in ihrem Landhaus eintrifft und ihren Mann Ian dort vorfindet, laufen die Dinge nicht ganz so, wie sie es sich vorgestellt hat. Ihr Mann, mit dem sie seit 13 Jahren verheiratet ist, offenbart ihr überraschend, dass er sie für eine Jüngere verlassen will. Doch so schnell gibt Louise nicht auf! Kurzerhand fesselt sie Ian mit Panzertape an die Toilette und sperrt ihn ein. Sie will ihn so lange festhalten, bis Ihre Ehe gerettet ist. Das unerwartete Auftauchen von Ians bildschöner Geliebten verkompliziert die Dinge noch zusätzlich und als schließlich der Gärtner zum Einbrecher mutiert und das Haus leer räumen will, erreicht die Konfusion ihren Höhepunkt.

Die gesamte USA wird von einem bisher unvorstellbaren Akt des Terrorismus bedroht, der sich innovativster Techniken bedient und mittels Computerkraft das Land ins Chaos zu stürzen vermag. Die IT-Infrastruktur des Landes wird komplett außer Kraft gesetzt, Kommunikation und Bankwesen liegen lahm und die überraschten Behörden wissen zunächst nichts entgegen zu setzen. Nur ein Mann kann den Terror aufhalten: Der New Yorker Polizist John McClane hält nichts von modernem Schnickschnack und macht sich auf seine eigene Art auf die Jagd nach dem Drahtzieher des spektakulären Coups. Unterstützt wird er dabei von dem jungen Greg, den McClane eigentlich nur von New Jersey nach Washington bringen sollte. Doch mal wieder ist der alte Haudegen zur falschen Zeit am falschen Ort...